K rozhodující bitvě s perským velkokrálem Dareiem III. došlo v roce 331 př. n. l. u Gaugamel. Alexandr tam obrovskou perskou přesilu porazil, opět vyhrál a Dareios III. uprchl na severovýchod do Ekbatany, kde byl svými lidmi zavražděn. Alexandr se stal velkokrálem Persie, vtáhl do Babylonu, v Persepoli pak vyplenil královský palác, ale k Dareiově rodině se zachoval velkoryse.

V Persii se Alexandr začal obklopovat perskými rádci a vzal si za ženy dvě perské princezny. Později si vzal ještě další manželky. Toto chování, mnohoženství a obklopování Peršany se nelíbilo jeho makedonským generálům, po kterých navíc Alexandr začal požadovat klanění se na kolenou až k zemi (proskynéze).

Alexandrův postup zastavily až sedmitisícové vrcholy Hindúkuše a líté boje s indickými vládci. Jeho armádu kosily tropické nemoci. Mezi jeho vojáky přibývalo vzpour, které Alexandr nechával nemilosrdně potlačovat. Nakonec tedy rozhodl, že se vrátí zpátky, nikoli však do Řecka nebo Makedonie, ale do Babylonu. Svou armádu rozdělil na dvě části. Jednu část, kterou vedl jeho admirál Nearchos, se splavila po toku řeky Indus do Indického oceánu a přes Perský záliv se vrátila do Babylonu. Sám Alexandr vedl druhou část armády, která se pěšky vydala přes poušť ve východním Íránu. Většina jeho mužů zde zemřela vyčerpáním.

Po návratu do Babylonu začal plánovat nová tažení, chtěl např. ovládnout Arábii, podmanit si rostoucí Řím a prozkoumat neprostupné lesy severní Evropy. Záhadně však onemocněl a brzy zemřel. Spekuluje se, že ho nechali otrávit jeho generálové, protože se Alexandrovo chování začalo stávat nevyzpytatelným. Alexandr však neurčil svého nástupce, a tak mezi jeho generály propukly letité boje (tzv. války diadochů) a ty skončily rozdělením jeho obrovské říše na části. Nejdůležitější a nejbohatší část — Egypt — získal generál Ptolemaios, jehož potomci vládli Egyptu až do dobytí Římem v roce 30 př. n. l. (poslední královna: Kleopatra VII.).